本網訊 近日，中南大學生命科學學院劉靜教授團隊在紅細胞生成（erythropoiesis）精細調控機制研究方面取得系列重要進展，相關成果相繼發表于《核酸研究》(Nucleic Acids Research)和《基因組學、蛋白質組學與生物信息學》(Genomics, Proteomics & Bioinformatics)。該研究從轉錄調控與染色質重塑、以及轉錄后加工與選擇性多聚腺苷酸化（APA）兩個層面，系統揭示了紅系發育過程中的關鍵分子調控網絡，為紅系相關疾病的機制解析及潛在干預策略的開發提供了重要的理論依據。
紅細胞生成是維持機體氧運輸與血紅蛋白穩態的關鍵生理過程，每秒需生成約兩百萬個紅細胞以滿足機體需求。紅系發育異常與貧血、骨髓增生異常綜合征等疾病密切相關，深入解析其調控機制具有重要科學意義和潛在臨床價值。轉錄因子GATA1（位于X染色體上的關鍵轉錄因子基因名）被公認為紅系分化的核心調控因子，但其轉錄上游調控網絡尚未完全闡明；同時，紅系祖細胞BFU-E、CFU-E（紅系造血祖細胞的兩個關鍵亞群）的增殖與分化受多層級轉錄后調控，其關鍵機制仍有待深入解析。
在發表于《核酸研究》的研究中，研究團隊發現染色質重塑因子HLTF（一種解旋酶樣轉錄因子）可直接結合GATA1啟動并促進其轉錄表達。體內外模型證實，HLTF缺失導致GATA1顯著下調，進而抑制細胞增殖、誘導凋亡并阻滯紅系分化。多組學聯合分析顯示，HLTF缺失引起紅系基因啟動子區域染色質可及性降低，并削弱GATA1全基因組結合能力。值得注意的是，HLTF不僅作為GATA1的上游調控因子，還可與GATA1相互作用，招募TAL1（干細胞白血病基因）、BRG1（染色質重塑復合體的核心亞基）等協同調控；同時GATA1反向激活HLTF表達，二者形成正反饋調節環路，共同維持紅系分化相關轉錄程序的穩定性。臨床數據分析進一步揭示，HLTF在真性紅細胞增多癥（PV）等疾病中顯著失調，提示其或為紅系疾病的潛在分子標志物與治療靶點。
HLTF與GATA1協同激活紅細胞發育過程中的轉錄程序與染色質重塑
另一項發表于《基因組學、蛋白質組學與生物信息學》的研究聚焦紅系分化中的選擇性多聚腺苷酸化（APA）。團隊通過整合不同階段轉錄組數據，系統構建了動態APA圖譜，發現紅系分化早期普遍發生3′UTR（真核生物mRNA分子中位于終止密碼下游尾巴之前的非編碼區域）縮短，且與細胞周期和RNA調控通路密切相關。PABPC1（多聚腺苷酸結合蛋白胞質1號）被鑒定為介導BFU-E向CFU-E轉變過程中APA的關鍵因子。功能實驗證實，PABPC1敲低可抑制紅系祖細胞增殖、促進細胞凋亡并阻礙CFU-E集落形成。結合三代全長轉錄組測序，研究揭示PABPC1通過APA調控TSC22D1（一個編碼亮氨酸拉鏈轉錄因子的基因）表達，影響紅系祖細胞擴增與分化，為紅細胞生成的轉錄后調控機制提供了新見解。
PABPC1通過調控可變多聚腺苷酸化事件影響紅系祖細胞增殖
兩項研究分別從“轉錄—染色質”調控與“轉錄后加工”兩個關鍵層面深化了對紅細胞生成多層級調控網絡的理解，為紅系相關疾病的發生機制研究及精準干預策略的探索提供了重要的理論依據。
（一審：范泓洋 二審：唐瀟珺 三審：韓艷）
