本網(wǎng)訊 近日，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院乳腺外科易文君教授團隊在《先進科學(xué)》（Advanced Science）發(fā)表題為《靶向 IL27RA（白細胞介素-27受體α亞單位）通過調(diào)控腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境增強三陰性乳腺癌免疫治療效果》（Targeting IL27RA Enhances Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer by Modulating Tumor Cells and the Tumor Microenvironment）的原創(chuàng)性研究論文。易文君教授、周慧博士與張丹華副教授共同擔(dān)任論文的通訊作者，徐家墀博士后為第一作者，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院為第一作者及通訊單位。
三陰性乳腺癌（TNBC）因其侵襲性強、復(fù)發(fā)風(fēng)險高、可靶向治療選擇有限，是乳腺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的難點之一。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICB）聯(lián)合化療逐步應(yīng)用于TNBC新輔助治療，相關(guān)臨床研究表明，該聯(lián)合方案可使病理完全緩解率（pCR）較單純化療提高約10%–20%。然而，仍有相當(dāng)比例患者難以從免疫治療中獲得顯著獲益。因此，如何識別耐受/不敏感人群并進一步提升療效，是亟需解決的重要問題。
基于現(xiàn)狀，研究團隊對接受新輔助免疫治療聯(lián)合化療的患者樣本進行了單細胞轉(zhuǎn)錄組分析。研究表明，IL27RA通過激活PI3K/AKT（信號通路名稱）信號通路，下調(diào)MHC-I（主要組織相容性復(fù)合體I類分子）并抑制抗原呈遞相關(guān)基因表達，從而削弱CD8? T細胞（免疫系統(tǒng)內(nèi)一種重要細胞）介導(dǎo)的腫瘤殺傷效應(yīng)。考慮到免疫治療效應(yīng)依賴腫瘤微環(huán)境，研究團隊進一步構(gòu)建IL27RA全身敲除小鼠并開展單細胞分析，結(jié)果顯示系統(tǒng)性IL27RA缺失可重塑免疫生態(tài)：CD8? T細胞趨化/炎癥特征增強，NK細胞（免疫系統(tǒng)中的淋巴細胞）向更成熟、細胞毒性更強的譜系分化，整體支持“抑制IL27RA可增強PD-1(一種免疫檢查點蛋白）阻斷治療敏感性”的結(jié)論。
IL27RA 介導(dǎo)的腫瘤免疫微環(huán)境重塑及其對腫瘤細胞抗原呈遞功能調(diào)控作用機制的示意圖
研究進一步指出，高IL27RA/低MHC-I表型的患者亞群可能具有更高風(fēng)險或更強免疫逃逸傾向，或可從“IL27RA抑制 + PD-1/PD-L1阻斷”的聯(lián)合策略中獲益。此外，研究也提出了與PI3K/AKT通路抑制劑（如Alpelisib）或免疫激動策略協(xié)同增強抗腫瘤效應(yīng)的可能性，并強調(diào)未來需通過更精準(zhǔn)的遞送與干預(yù)方式，盡可能降低系統(tǒng)性免疫擾動帶來的潛在風(fēng)險。
（一審：范泓洋 二審：鄧皓迪 三審：韓艷）
